摘要 人用經(jīng)驗對于中藥新藥研發(fā)具有重要意義， 2023 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊管理專門規(guī)定》，明確提出鼓勵在中醫(yī)臨床實踐過程中開展高質(zhì)量的人用經(jīng)驗研究，獲得支持注冊的充分證據(jù)； 同時對人用經(jīng)驗研究應 符合相關(guān)要求， 并接受藥品注冊核查。中藥人用經(jīng)驗研究的質(zhì)量直接決定了證據(jù)的可靠性。該文從開展人用經(jīng)驗研究 的基本要求、組織管理、藥學關(guān)鍵信息、研究科學性、風險管理、倫理合規(guī)性及研究實施等方面論述中藥人用經(jīng)驗研 究的質(zhì)量要求，提出針對不同研究目的、研究階段和研究類型，在質(zhì)量要求和注冊核查關(guān)注點上區(qū)別對待。在保證數(shù) 據(jù)真實性基礎上，對于回顧性研究數(shù)據(jù)重點關(guān)注數(shù)據(jù)是否存在完整性問題，對于前瞻性研究數(shù)據(jù)重點關(guān)注數(shù)據(jù)是否存 在影響研究結(jié)論的規(guī)范性問題。人用經(jīng)驗研究作為藥品注冊資料是在有關(guān)監(jiān)管范圍內(nèi)，研究者要牢固樹立法規(guī)意識， 避免發(fā)生嚴重質(zhì)量問題。規(guī)范化開展中藥人用經(jīng)驗研究需要監(jiān)管部門、申辦者、研究機構(gòu)和研究者共同的努力， 建立 一套基于中醫(yī)藥臨床特點的研究質(zhì)量管理體系。
中藥人用經(jīng)驗通常在臨床實踐中積累，具有一定的規(guī)律性、可重復性和臨床價值，包含在臨床用 藥過程中積累的對中藥處方或者制劑臨床定位、適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益等的認識 和總結(jié)[1]。人用經(jīng)驗對中藥新藥研發(fā)具有重要意義，近年來為中藥研發(fā)同行廣泛接受，并被監(jiān)管部門 重視。2019 年頒布《關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》 ，人用經(jīng)驗首次出現(xiàn)在 官方文件中 。2020 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》 ，明確中 藥注冊審評采用“三結(jié)合” 的證據(jù)體系。2022 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《基于人用經(jīng)驗的中藥復方制 劑新藥臨床研發(fā)指導原則》 ，明確基于人用經(jīng)驗的中藥新藥臨床研發(fā)路徑 。2023 年 2 月 10 日國家藥 品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊管理專門規(guī)定》（以下簡稱《專門規(guī)定》） ，明確提出鼓勵在中醫(yī)臨床 實踐過程中開展高質(zhì)量的人用經(jīng)驗研究，獲得支持注冊的充分證據(jù)，在一定條件下人用經(jīng)驗可用于申 請豁免非臨床有效性研究、申請豁免Ⅱ期臨床試驗、作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)、增加功能主治等[1] 。 《專門規(guī)定》發(fā)布后引起業(yè)內(nèi)高度關(guān)注，從政策上支持人用經(jīng)驗證據(jù)用于注冊申報，將縮短中藥新藥研發(fā)周期，對于中藥新藥發(fā)展是重要的利好政策。中藥人用經(jīng)驗研究的質(zhì)量直接決定了證據(jù)的可靠 性，在《專門規(guī)定》中明確提出申請人應當對資料的真實性、可溯源性負責，人用經(jīng)驗的規(guī)范收集、 整理與評估應當符合有關(guān)要求。作為支持注冊申請關(guān)鍵證據(jù)的人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)， 由藥品監(jiān)督管理部門按 照相關(guān)程序組織開展相應的藥品注冊核查，因此保證中藥人用經(jīng)驗研究的質(zhì)量十分重要。
目前，我國支持新藥研發(fā)的臨床試驗以企業(yè)發(fā)起為主，其監(jiān)管體系發(fā)展較為成熟 。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu) 開展研究者發(fā)起的臨床研究，研究類型和數(shù)量較多，一般用于研究疾病的診斷、治療、預后、病因等 方面，不以藥品、醫(yī)療器械等產(chǎn)品注冊為目的，但存在質(zhì)量參差不齊、規(guī)模較小等問題，而且在方案 設計、倫理審查能力及質(zhì)量管理方面還有待提高，暫不能為新藥研發(fā)起支撐作用[2]。中藥人用經(jīng)驗研 究可借鑒兩者的優(yōu)勢，使得中藥新藥研發(fā)更具有靈活性。同時高質(zhì)量中藥人用經(jīng)驗研究需要監(jiān)管部 門、申辦方、研究機構(gòu)、倫理委員會和研究者共同努力，加強監(jiān)管和建立有效的質(zhì)量管理體系，才能 獲得高質(zhì)量的人用經(jīng)驗證據(jù)支持新藥研發(fā)。本文基于目前關(guān)于中藥人用經(jīng)驗研究相關(guān)政策基礎，參照 《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《人用藥品注冊技術(shù)要求（國際協(xié)調(diào)會） 臨床試驗管理規(guī)范》《醫(yī)療 衛(wèi)生機構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法（試行）》和相關(guān)文獻，論述中藥人用經(jīng)驗研究的質(zhì)量 要求，為規(guī)范開展中藥人用經(jīng)驗研究提供思路，并為相關(guān)部門制定監(jiān)管政策提供參考。
1 基本要求
作為藥品注冊資料，人用經(jīng)驗研究應保證研究過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學、真實、可靠，保護 受試者的權(quán)益和安全。從方案設計、組織實施、記錄、分析、總結(jié)和報告全過程貫徹質(zhì)量理念，遵守 相關(guān)法律法規(guī)，遵守倫理原則和利益沖突回避原則，保護患者的隱私，使研究結(jié)果科學可靠。
2 組織管理
開展人用經(jīng)驗研究的醫(yī)療機構(gòu)應當經(jīng)衛(wèi)生行政部門批準，取得醫(yī)療機構(gòu)許可證。應具備相應設施
設備，檢定、校準和日常維護符合要求。人用經(jīng)驗研究各環(huán)節(jié)參與人員應具有執(zhí)業(yè)資格，具有相應的 教育、培訓和工作經(jīng)驗。應有充足、合法的研究經(jīng)費來源，避免因研究經(jīng)費不足導致實施質(zhì)量下降 ， 應有受試者補償或賠償機制，保護受試者權(quán)益和安全，避免醫(yī)患糾紛等問題[3]。如是申辦方發(fā)起的研 究，研究者和醫(yī)療機構(gòu)應與申辦方簽署合同，約定研究期間相關(guān)權(quán)利與義務，保存相關(guān)文件和記錄。 涉及其他部門或單位進行的研究、檢測等工作，被委托方應具備相應的研究條件和資質(zhì)，需簽訂委托 協(xié)議/合同，對委托方和被委托方的責任義務予以明確。如果是研究者發(fā)起的人用經(jīng)驗研究，應經(jīng)所 在醫(yī)療機構(gòu)批準；如果是醫(yī)療機構(gòu)發(fā)起的人用經(jīng)驗研究，應組織專家論證后實施。
醫(yī)療機構(gòu)應當指定內(nèi)部管理部門承擔人用經(jīng)驗研究的管理工作，對研究的全過程進行管理。遵循 倫理與科學性的原則，制定相關(guān)制度和標準操作規(guī)程，保證研究流程順暢。建立質(zhì)量管理體系，對研 究進行質(zhì)量控制，設有專門的研究資料管理場所，保證原始資料儲存的完整性和可溯源性。
3 藥學關(guān)鍵信息
開展人用經(jīng)驗研究的前提是確保處方藥味、用量和制備工藝一致，藥學關(guān)鍵信息應可溯源[4] 。藥 學關(guān)鍵信息包括處方藥味（藥材基原、藥用部位、炮制等）及其用量、輔料、制備工藝、劑型、用法 用量等。如果人用經(jīng)驗研究對象是協(xié)定處方或臨床經(jīng)驗方，應明確處方藥味、劑量、煎煮要求和用 法， 以及飲片的來源；如果研究對象是醫(yī)院制劑，應明確制劑的藥材基原、藥用部位、炮制和劑量， 批準的輔料和制備工藝、劑型和用法用量，并提供證明性文件或資料；如果研究對象是已上市藥品， 應提高藥品來源具有證明文件， 以及藥品運輸和儲存符合要求相關(guān)資料。
4 研究科學性
開展中藥人用經(jīng)驗研究前，應通過對擬開發(fā)處方調(diào)查評估，具有較好開發(fā)前景的組織專家對處方 進行論證，重視對處方、制劑已有的臨床應用情況進行全面總結(jié)，形成初步的開發(fā)意見，包括但不限 于擬開發(fā)新藥適用疾病、中醫(yī)證型、目標人群、用法用量和療程等人用經(jīng)驗資料，作為立項依據(jù)。應 堅持以臨床價值觀為導向，研發(fā)的治療領(lǐng)域應聚焦中醫(yī)藥優(yōu)勢病種。避免選擇臨床定位寬泛、適應證 眾多、臨床價值不清晰、功能主治片面或者夸大描述的品種。避免出現(xiàn)與已上市藥品組方類同、功能 主治基本一致的情況，若存在類似的已上市藥品，需分析是否有療效優(yōu)勢或治療的特點，否則不合適繼續(xù)開發(fā)[5]。
對中藥人用經(jīng)驗研究方案設計應注重中藥的特點，確定與中藥臨床定位相適應、體現(xiàn)其作用特點 和優(yōu)勢的療效指標，包括對疾病痊愈或者延緩發(fā)展、病情或者癥狀改善、患者與疾病相關(guān)的機體功能 或者生存質(zhì)量改善等。鼓勵將真實世界研究、以患者為中心的藥物研發(fā)等方法用于人用經(jīng)驗研究[1]。
5 風險管理
樹立基于風險的研究質(zhì)量管理理念，研究方案制定時應當明確保護患者權(quán)益和安全；在干預性人 用經(jīng)驗研究中要認真分析患者的臨床獲益與風險，合理判斷研究的風險，制定風險管理計劃。醫(yī)療衛(wèi) 生機構(gòu)和研究者應當對研究中可能出現(xiàn)的風險進行評估，具備與風險相適應的處置能力，對于不良事 件應及時處理、記錄，發(fā)生嚴重不良事件應按相關(guān)要求進行上報，保護受試者的安全。
應事先認識到可能影響研究結(jié)果可靠性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵數(shù)據(jù)，并予以重點關(guān)注，特別是對于回 顧性數(shù)據(jù)；關(guān)鍵性數(shù)據(jù)采集、溯源、準確性和方案依從性可能嚴重影響研究結(jié)果，應制定標準操作規(guī) 程、數(shù)據(jù)管理計劃和統(tǒng)計分析計劃，預先設定質(zhì)量風險的容忍度時，應當考慮變量的醫(yī)學和統(tǒng)計學特 點及統(tǒng)計設計， 以鑒別影響數(shù)據(jù)可靠的系統(tǒng)性問題。
6 倫理合規(guī)性
開展人用經(jīng)驗回顧性研究時，應用已有的臨床數(shù)據(jù)， 由于不進行治療措施干預且不影響患者的常
規(guī)臨床診療，經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審查批準，開展研究時可以免除簽署知情同意書， 同時要注意保護患 者隱私，對身份信息進行去識別化。前瞻性人用經(jīng)驗研究，無論是觀察性研究還是干預性研究，知情 同意仍是受試者權(quán)益保護的核心，其臨床研究方案應通過醫(yī)學倫理委員會批準，獲取受試者知情同 意，做好受試者權(quán)益保護。在人用經(jīng)驗臨床觀察中要特別注意臨床決策誘導問題，避免研究者可能并 未根據(jù)患者病情選擇合適的診療方案而選擇研究治療方案；或者給患者選擇指定處方導致臨床決策 偏倚，或者為了臨床觀察額外增加患者費用等，對于安全性事件應做到及時發(fā)現(xiàn)、處理和追蹤隨訪 ，并判斷不良事件與藥物的相關(guān)性，屬于藥物不良反應及時按要求進行上報，發(fā)生嚴重不良事件時向醫(yī) 學倫理委員會報告[6]。
7 研究實施
應用已有臨床數(shù)據(jù)開展人用經(jīng)驗研究，按照研究方案、數(shù)據(jù)管理和生物統(tǒng)計有關(guān)要求執(zhí)行，保證 數(shù)據(jù)質(zhì)量和可溯源性；對于前瞻性人用經(jīng)驗臨床觀察、觀察性研究或干預性研究的實施，則應遵守以 下要求。
7.1 一致性
臨床數(shù)據(jù)記錄文件應符合醫(yī)療機構(gòu)管理要求，相關(guān)醫(yī)療記錄載入門診或住院病歷，源數(shù)據(jù)和病例 報告表中的數(shù)據(jù)修改留痕，不得掩蓋初始數(shù)據(jù)，應保留修改軌跡，并注明修改理由，修改者簽名和注 明日期。病例報告表及其他報告中的數(shù)據(jù)準確、完整、清晰和及時，與源文件一致。源數(shù)據(jù)、病例報 告表、數(shù)據(jù)庫及申報資料之間數(shù)據(jù)應一致。
7.2 可溯源性
知情同意、入組、病史或伴隨疾病、訪視、給藥記錄、病情記錄、患者編號、給藥周期、給藥劑 量、給藥方法和處方等信息應在源文件和/或醫(yī)院信息系統(tǒng)中溯源。合并用藥和合并治療等可在醫(yī)院 信息系統(tǒng)、醫(yī)療記錄中或患者日記卡中溯源。醫(yī)療機構(gòu)檢驗科、影像科、心電圖室、內(nèi)鏡室等的醫(yī)學 檢查數(shù)據(jù)可在該機構(gòu)的實驗室信息系統(tǒng)、醫(yī)學影像信息系統(tǒng)等信息系統(tǒng)或儀器設備中溯源。以研究者 評估得出的療效和安全性數(shù)據(jù)的溯源有原始評估記錄。以患者自評結(jié)果作為療效和安全性數(shù)據(jù)結(jié)果的 溯源有原始評估記錄。
7.3 方案依從性
在前瞻性研究中，應重點關(guān)注方案的依從性，包括研究過程中應遵守方案規(guī)定的納入、排除標準 納入受試者，避免重要觀察指標缺失、藥物依從性不足、使用違禁藥物等重大方案違背情況的發(fā)生。 研究如涉及隨機和盲法，應符合相關(guān)規(guī)定程序。
7.4 安全性信息處理與報告
研究者應完整記錄、統(tǒng)計研發(fā)期間的不良事件、嚴重不良事件， 以及是否與處方、醫(yī)療機構(gòu)中藥 制劑或觀察藥物相關(guān)。發(fā)生不良事件、嚴重不良事件的患者得到及時合理的觀察與治療。開展人用經(jīng) 驗前瞻性研究除方案或者其他文件中規(guī)定不需立即報告的嚴重不良事件外，研究者立即向申辦者或倫 理委員會書面報告所有嚴重不良事件，隨后及時提供詳盡、書面的隨訪報告。屬于上市藥品或醫(yī)療機 構(gòu)制劑則應按照規(guī)定報告屬地藥品監(jiān)管部門。
7.5 生物樣品管理
研究如涉及生物樣品管理，則生物樣品采集、處理、儲存、轉(zhuǎn)運等應有相應的標準操作規(guī)程，各 環(huán)節(jié)的管理應遵守規(guī)定并保存記錄。
8 數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析
首先要保證人用經(jīng)驗臨床數(shù)據(jù)來源的合法合規(guī)，知識產(chǎn)權(quán)歸屬清晰，制定質(zhì)量控制措施，保證數(shù) 據(jù)真實、準確、完整、可靠；建立數(shù)據(jù)采集和錄入的標準操作規(guī)程，錄入數(shù)據(jù)均應可以溯源，注意核 對錄入數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的一致性，提交數(shù)據(jù)應與原始資料保持一致[7]。由于人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)來源于臨床 實踐，如收集的不是一段時間內(nèi)所有病例，或隨機選擇的治療病例，則可能產(chǎn)生選擇性偏倚。如果療 效指標為主觀指標而未采用盲法，可能產(chǎn)生觀察性偏倚。因此人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的偏倚和混雜的控制十分 重要，應采取嚴格措施減少選擇性偏倚、信息偏倚和混雜，尤其是傾向性評價。對數(shù)據(jù)類型、結(jié)局評 價、偏倚評估、混雜因素及缺失值的逐一處理，經(jīng)過數(shù)據(jù)治理后按照研究方案要求選擇相關(guān)統(tǒng)計方法 進行分析[6]。
9 基于研究目的的質(zhì)量要求
中藥人用經(jīng)驗研究的研究類型和方法較多，研究目的、研究設計等不盡相同，但應以目標為導向，根據(jù)《專門規(guī)定》可申請豁免非臨床有效性研究、申請豁免Ⅱ期臨床試驗、作為支持產(chǎn)品上市的 依據(jù)、已上市品種增加功能主治等[1] ，相應的人用經(jīng)驗研究目的見表 1。對于不同研究目的、不同研 究階段按照統(tǒng)一的質(zhì)量要求是不合適的，應針對不同研究目的在注冊核查要求上予以區(qū)別對待。對于 申請豁免非臨床有效性研究的人用經(jīng)驗，或作為已上市品種增加功能主治立題依據(jù)的人用經(jīng)驗，應予 以豁免藥品注冊核查；對于申請豁免Ⅱ期臨床試驗的人用經(jīng)驗，藥品注冊核查重點關(guān)注其真實性；對 于作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)或者已上市品種增加功能主治的人用經(jīng)驗，藥品注冊核查重點關(guān)注真實性 與一致性；對于在突發(fā)公共衛(wèi)生事件緊急情況下申請上市許可或者增加功能主治人用經(jīng)驗，藥品注冊 核查滿足真實性即可接受；無論哪類人用經(jīng)驗研究均需關(guān)注受試者保護。
人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)可來源于回顧性研究或前瞻性研究，在質(zhì)量要求和注冊核查上也應予以區(qū)別對待。 在保證數(shù)據(jù)真實性基礎上，對于回顧性研究數(shù)據(jù)重點關(guān)注數(shù)據(jù)是否存在完整性問題，對于前瞻性研究 數(shù)據(jù)重點關(guān)注是否存在影響研究結(jié)論的規(guī)范性問題。
人用經(jīng)驗與一般臨床經(jīng)驗總結(jié)有顯著差別，人用經(jīng)驗研究作為藥品注冊資料是在有關(guān)藥品監(jiān)管范 圍內(nèi)，所以研究者要牢固樹立法規(guī)意識；凡編造臨床數(shù)據(jù)、編造臨床記錄、故意損毀臨床數(shù)據(jù)、隱匿 臨床數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)，屬于涉嫌違反法律法規(guī)；無合理解釋棄用部分臨床數(shù)據(jù)、選擇性使用臨 床數(shù)據(jù)、無合理解釋修改臨床數(shù)據(jù)、隱瞞臨床數(shù)據(jù)、關(guān)鍵研究活動或數(shù)據(jù)無法溯源、申報資料與原始 記錄不一致， 以上情形影響研究結(jié)果評價，均屬于嚴重的質(zhì)量問題。
高質(zhì)量的人用經(jīng)驗研究對于促進中藥新藥研發(fā)具有重要價值，規(guī)范化開展中藥人用經(jīng)驗研究需要 監(jiān)管部門、研究機構(gòu)、申辦者和研究者共同的努力；未來應建立一套基于中醫(yī)臨床特點的人用經(jīng)驗研 究質(zhì)量管理體系（good human use experience practice ，GEP），以指導人用經(jīng)驗研究健康開展，促進 中藥新藥研發(fā)。
