摘 要： 通過系統(tǒng)梳理相關政策法規(guī)、指導原則和研究文獻，結合筆者的中藥研發(fā)實踐，在中醫(yī)藥理論、人用經驗、臨床試驗“三結合 ”中藥注冊審批證據體系模式下，重點思考了人用經驗及其證據形成、人用經驗證據支持兒童中藥新藥注冊 和說明書變更幾方面問題，提出了一些個人認識，供兒童中藥研發(fā)相關各方參考， 以期充分利用人用經驗證據，節(jié)約臨床試驗資源，加速兒童中藥品種的研發(fā)進程。
2015 年以來，中國每年獲準注冊上市的中藥新藥數量呈個位數上升［1］，但是中藥研發(fā)和生產的動力嚴重不足，兒童中成藥的品種少、劑型少、規(guī)格少和標識少的“四少”狀況，仍沒有得到根本扭轉。隨著《關于改革藥品醫(yī)療器械審評 審批制度的意見》［2］、《關于深化審評審批制度改革 鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》［3］和《關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》［4］等文件的相繼出臺，及 其“加快構建中醫(yī)藥理論、人用經驗和臨床試驗相 結合的中藥注冊審批證據體系”［4］的提出，為促進中 藥審評審批改革和加快中藥新藥上市提供了政策 支持，人用經驗證據在中藥注冊審批中的應用，也 日益受到中藥研發(fā)相關各方的高度重視 。 中藥大多來源于臨床實踐，一般具有臨床應用經驗，能夠在一定程度上為新藥研發(fā)提供證據支持［5］，而兒童作為特殊群體，臨床試驗的開展又面臨著倫理學挑 戰(zhàn)和有創(chuàng)性檢查的操作困難。為此，筆者系統(tǒng)梳理 相關政策法規(guī)、指導原則和研究文獻，結合本團隊的中藥研發(fā)實踐，對于人用經驗及其證據形成、人用經驗證據支持兒童中藥注冊和說明書變更幾方 面問題，提出了一些個人認識，以期充分利用人用 經驗證據，節(jié)約臨床試驗資源，加速兒童中藥品種 注冊研發(fā)進程。
1 人用經驗及其證據形成
關于人用經驗，迄今尚無統(tǒng)一定義?！吨兴幾?/span> 管理專門規(guī)定》（征求意見稿）將“中藥人用經驗”定 義為“在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需 求，具有一定規(guī)律性、可重復性的關于中醫(yī)臨床診 療認識的概況總結 ”［6］。孫昱［7］提出中藥新藥多為 中藥復方制劑，大多具有既往臨床應用經驗，即具 有可供評價的人用經驗。張曉雨等［8］認為中藥人用經驗指在長期臨床實踐中積累的關于中醫(yī)臨床診 療認識的概況總結，但需要有一定說服力的臨床數 據作為支撐。楊忠奇等［9］指出人用經驗處方主要來 源于文獻、醫(yī)療制劑、科研項目、協(xié)定處方、臨床經 驗方、民間驗方等 。筆者認為從中醫(yī)藥理論、人用 經驗和臨床試驗“三結合 ”中藥注冊審批證據體系角度，“中藥人用經驗”應指該品種除臨床試驗外所 有的相關臨床實踐、應用或研究信息。
人用經驗，包括人用經驗資料、人用經驗數據和人用經驗證據。通過對人用經驗資料的收集、整 理和分析，形成人用經驗數據，就可能得到能夠支 持中藥注冊的人用經驗證據。人用經驗證據類型， 包括臨床研究和文獻研究 。臨床研究又分為回顧 性研究和前瞻性研究 。前者，如回顧性病例報告、病例系列、病例對照研究、隊列研究等；后者，如前瞻性病例系列、現況研究、隊列研究、單臂臨床試 驗、隨機對照試驗（RCT）等。文獻研究以文獻綜述和系統(tǒng)評價為主，包括公開發(fā)表或未發(fā)表的文獻。 人用經驗證據，可以來源于真實世界研究（RWS）、 既往的臨床試驗，以及文獻資料等。
2 人用經驗證據與兒童中藥新藥注冊
現行《藥品注冊管理辦法》（2020）［10］將中藥注冊分為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑和同名同方藥4 類。人用經驗證可以支持其中大多情形的中藥分類的注冊審批。
2.1 兒童中藥創(chuàng)新藥
中藥創(chuàng)新藥包括中藥復方制劑（1. 1 類），從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物及其 制劑（1.2 類）和新藥材及其制劑（1.3 類）。人用經驗 證據主要支持中藥復方制劑的注冊審批。
一般情況下，中藥創(chuàng)新藥的注冊審批必須提供 確證性臨床試驗證據。按照《真實世界證據支持藥 物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》［11］，對于來源于名老中醫(yī)經驗方、醫(yī)療機構制劑等已有人用經驗的中藥創(chuàng)新藥，可以考慮通過RWS 提供探索性臨床證據，支持確證性臨床試驗的開展。
對于兒童中藥創(chuàng)新藥可以圍繞目標人群、臨床定位、用法用量、主要評價指標、樣本量估算等試驗 主要設計因素，選擇包括 RWS 在內的各種研究類 型（觀察性研究或試驗性研究），開展人用經驗的回 顧性或前瞻性研究，取得探索性臨床證據，支持確 證性試驗的開展。根據《藥物研發(fā)與技術審評溝通 交流管理辦法》［12］，在確證性試驗開始前，申辦者必須與國家藥品審評中心（CDE）溝通交流并取得同意。
2.2 兒童中藥改良型新藥
中藥改良型新藥包括改變已上市中藥給藥途徑（2. 1類）、改變已上市中藥劑型（2.2 類）、中藥增加 功能主治（2.3 類）和已上市中藥生產工藝或輔料等 改變引起藥用物質基礎或藥物吸收、利用明顯改 變（2.4 類）。人用經驗證據對以上 4 類情形的注冊審評，均可以起到支持作用。
2.2.1 改變已上市中藥給藥途徑 一般認為改變中藥給藥途徑的品種，需要充分說明新給藥途徑的 臨床應用優(yōu)勢，至少應進行Ⅲ 期臨床試驗［6］。對于兒童中藥改變給藥途徑品種，可以通過對原給藥途 徑人用經驗的總結和研究，獲得有效性和安全性證 據，作為對照，支持確證性臨床試驗的開展。
2.2.2 改變已上市中藥劑型改變中藥劑型品種 需要與原劑型比較能夠體現出臨床應用的優(yōu)勢和 特點，包括提高有效性、安全性或依從性 。對于生產工藝或輔料等有明顯改變（或稱質的改變）者，因藥用物質及其含量均可能發(fā)生變化，安全性和有效性均需要重新評價，一般應按創(chuàng)新藥要求，提供Ⅱ、 Ⅲ期臨床試驗資料［6］。
對于生產工藝或輔料等無明顯改變、定位于提高依從性的兒童中藥改變劑型品種，可以考慮通過 對原劑型人用經驗的總結和研究，獲得有效性和安全性證據，直接支持新劑型的品種注冊，或作為對照，支持確證性臨床試驗的開展。
2.2.3中藥增加功能主治中藥增加功能主治分為劑量或療程是否改變兩種情形 。一般認為劑量或療程有明顯改變者，因可能影響其有效性和安全性，一般應進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗；而劑量和療程無明顯變化者，至少應進行Ⅲ期臨床試驗［6］。
具有人用經驗的兒童中藥增加功能主治品種，無論劑量或療程是否改變，均可能通過對人用經驗 的總結和研究，獲得新適應癥的有效性和安全性證據，支持確證性臨床試驗，甚或直接支持新適應癥的品種注冊。
2.3 古代經典名方中藥復方制劑
古代經典名方中藥復方制劑，包括按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑（3. 1 類）和其他來源 于古代經典名方的中藥復方制劑（3.2 類）。 兩者均無需開展臨床試驗，以中醫(yī)藥理論和人用經驗評價藥物有效性 ，通過專家審評委員會實施簡化審批［4，10］。
對于其他來源于古代經典名方的兒童中藥復方制劑的品種，應簡要說明對擬定功能主治有充分 支持作用的臨床實踐或臨床研究情況，包括古今文獻資料、既往臨床應用總結或研究報告，說明研究時間、研究單位、樣本量、研究類型及設計、處方、劑 型等［13］。
3 人用經驗證據與兒童中藥說明書變更
按照《 已上市中藥變更事項及申報資料要 求》（2021）［14］，人用經驗證據支持的兒童中藥的說 明書變更注冊包括“變更適用人群范圍”“變更用法 用量 ”“替代或減去國家藥品標準或藥品注冊標準 處方中毒性藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味”等。
3.1 變更適用人群范圍
變更適用人群范圍，指在原功能主治范圍基本 不變、給藥途徑和劑型保持一致的情況下，增加、限 定或刪除藥品說明書中的適用人群范圍 。涉及兒 童的變更適用人群范圍，包括成人中藥增加兒童適 用人群、兒童中藥或兒童成人共用中藥增加新的兒 童適用人群兩種情形。根據《已上市中藥變更事項 及申報資料要求》［14］，至少應開展針對新適用人群 范圍且滿足安全性評價要求、足夠暴露量的確證性 臨床試驗。
對于已有人用經驗的變更兒童適用人群品種， 可以考慮通過對人用經驗的總結和研究，獲得新的 兒童適用人群的有效性和安全性證據，支持確證性 臨床試驗，甚或直接支持新的兒童適用人群的變更 注冊。
3.2 變更用法用量
變更用法用量，指在功能主治和適用人群范圍 及給藥途徑不變的前提下，變更用法用量及療程 等。包括使用劑量或療程的增加或減少、兒童用法 用量的細化等情形。
兒童使用劑量或療程增加或減少的變更注冊 研究，應視其對安全性和有效性的影響，采用不同 的臨床研究策略。按照《已上市中藥變更事項及申 報資料要求》［14］，使用劑量增加或療程延長者，一般 按創(chuàng)新藥要求；使用劑量降低或療程縮短者，至少 應進行變更前后對照確證性試驗 。可以考慮通過 對人用經驗的總結和研究，獲得新的使用劑量或療 程的有效性和安全性證據，支持確證性臨床試驗的開展。
完善或細化兒童用法用量的變更，包括藥品說 明書“用法用量 ”項下有“兒童酌減 ”“小兒酌減 ”的 品種，因其未增加安全性風險，可以考慮以人用經 驗證據直接支持變更注冊 。對于僅在藥品說明 書“注意事項”中有“兒童在醫(yī)師指導下應用”“兒童 必須在成人監(jiān)護下使用”標注的品種，則不在此列。
3.3 替代或減去毒性或處于瀕危狀態(tài)的藥味
按照《已上市中藥變更事項及申報資料要求》， 替代或減去毒性藥物或處于瀕危狀態(tài)的藥味的品 種變更注冊，臨床方面應進行對比研究［13- 14］。
若原處方制劑具有較充分的人用經驗資料，可 以考慮通過總結和研究，獲得有效性和安全性證 據，作為對照，支持開展等效或非劣效設計的確證 性臨床試驗。
4 結語
本文對中醫(yī)藥理論、人用經驗和臨床試驗“三 結合”審評證據體系下的人用經驗定義、證據形成， 以及人用經驗證據對兒童中藥新藥注冊和說明書 變更注冊的支持情況，提出了筆者的若干建議。在 中藥人用經驗及證據形成方面，明確了該品種除臨 床試驗外所有的相關臨床實踐、應用或研究情況， 均屬于人用經驗范疇 ；其證據形成大多來源于 RWS，也可以來源于既往的臨床試驗或文獻資料。 在支持品種或變更注冊方面，擬注冊品種及其原途 徑、原劑型、原工藝、原用法用量、原處方制劑等的 人用經驗證據，可以考慮支持確證性臨床試驗，甚 或直接支持品種及相關變更注冊。
